User:Aw.griffioen/Endotelcellsanergi

Endotelcellsanergi är ett tillstånd under processen av angiogenes, där endotelceller, cellerna som kantar insidan av blodkärlen, inte längre kan svara på inflammatoriska cytokiner. Dessa cytokiner är nödvändiga för att inducera uttrycket av celladhesionsmolekyler för att tillåta leukocytinfiltration från blodet in i vävnaden på platser för inflammation, såsom en tumör. Detta tillstånd, som skyddar tumören från immunsystemet, är resultatet av exponering för angiogena tillväxtfaktorer. Utöver endotelcellsanergi finns det fler vaskulära mekanismer som bidrar till att fly från immunitet, såsom uttryck av immunkontrollpunktsmolekyler (t.ex. PD-L1 /2) och proteiner som kan leverera dödssignaler i leukocyter ( Fas-ligand och galectin-1). Endotelcellsanergi upptäcktes 1996 i Angiogenesis Laboratory, som leds av Arjan W. Griffioen och för närvarande beläget vid Amsterdam UMC, Amsterdam, Nederländerna. Se figuren. [[Fil:Figure_1_(1).jpg|thumb|350x350px| Blodkärlsbaserade immunundertrycknade mekanismer. Tumörendotelcellsanergirepresenteras av undertryckandet av endoteladhesionsmolekyler, såsom ICAM-1, VCAM-1

och E-selektin. Tumörens kärlsystem bidrar till mer immunsuppression genom ökat uttryck av

immunkontrollpunktsmolekyler, såsom PD-L1 och IDO, som undertrycker leukocyternas

funktion. Dessutom uttrycker tumörkärlen molekyler, såsom FASL och galectin-1, som kan

ge dödssignaler till leukocyter. Figuren är hämtad från [4]]]

Leukocytinträde
Bildandet av ett leukocytinfiltrat vid inflammationsställen är beroende av interaktionen mellan leukocyter i blodet och kärlväggen. Denna interaktion och extravasering av leukocyter förmedlas av celladhesionsmolekyler på både leukocyter och endotel. Endotelcellerna uttrycker normalt låga nivåer av adhesionsmolekyler, men vid inflammationsställen blir dessa adhesionsmolekyler uttryckta på grund av exponeringen för inflammatoriska cytokiner, såsom interleukin 1, interferon gamma och tumörnekrosfaktor alfa.

Angiogenes hämmar leukocytinträde
Endotelcellsanergi beskrevs första gången 1996 när det visades att endotelceller i en tumör inte kan uppreglera uttrycket av adhesionsmolekyler, såsom intercelluläradhesionsmolekyl-1 (ICAM-1, CD54), vaskulärcelladhesionsmolekyl-1 (VCAM-1, CD106) och E-selektin (CD62E), som ett resultat av expoenring för angiogen stimulering med t.ex. vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF) eller fibroblasttillväxtfaktor (FGF). [2] [3] . Resultatet av endotelcellsanergi i en tumör är att leukocyter inte kan tränga in i tumören, vilket resulterar i ett hämmande av antitumörimmunsvaret. Utöver induktion av endotelcellsanergi är pågående angiogenes immunsuppressiv på flera nivåer. [5]

Anti-angiogenes övervinner endotelcellsanergi och förbättrar immunterapi
Eftersom denna form av immunsuppression medieras av angiogen stimulering, visades det att anti-angiogen terapi kan omvända endotelcellsanergi, tillåta leukocyter att infiltrera tumörer och stimulera antitumörimmunitet. [6] [7] Att övervinna endotelcellsanergi ligger till grund för den nuvarande framgång för klinisk behandling av cancer med en kombination av anti-angiogen terapi och immunterapi, huvudsakligen hämmande av immunkontrollpunkter. [8] [9]

Ett embryonalt program
Det har föreslagits att endotelcellsanergi även inträffar under embryonala stadier för att möjliggöra effektiv utveckling av embryot under immun tysta förhållanden och hjälpa till att skydda embryot från moderns immunsvar. Tumörer har kapat denna process för att växa under stöd av endotelcellsanergi medierad immunsuppression. [10]

Referenser
