User:Batoul Rebhi Hamada/sandbox

العوامل المحفزة بنقص الأوكسجين: هي عوامل نسخ تستجيب لنقص الأوكسيجن الموفر في بيئة الخلايا.

البناء: معظم، ان لم تكن كل الكائنات التي تستخدم الأوكسيجن تقوم بعملية ترجمة عامل النسخ المحفوظ بشكل جيد الى بروتين يتكون من بروتينين مختلفين ألفا وبيتا، والذي تتم ترجمته لاحقا الى( aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator) ، عامل النسخ المحفز بنقص الأوكسجين الأول ينتمي الى عائلة (PER-ARNT-SIM (PAS) وهي جزء من عائلة أكبر وهي ( basic helix-loop-helix (bHLH) )من العوامل الناسخة. وحدات ألفا وبيتا متشابهة بالبناء، وكلاهما تتكون من اجزاء وهي :

1- النهاية النيتروجينية، وهو الجزء المختص بالارتباط بالحمض النووي

2- الجزء المركزي : ( Per-ARNT-Sim (PAS) ) تسهل عملية تكوين روابط بين جزيئات مختلفة.

3- النهاية الكربونية : مسؤولة عن البروتينات المنظمة.

فقر الدم:

حديثا تم تطوير العديد من الأدوية التي تعمل كمثبط مختص للعوامل المحفزة بنقص الأوكسيجن. المركبات الأكثر وضوحا هي ( Roxadustat (FG-4592); Vadadustat(AKB-6548), Daprodustat (GSK1278863), Desidustat (ZYAN-1), and Molidustat (Bay 85-3934))، وجميعها تؤخذ عبر الفم لمعالجة فقر الدم.

المركبات المهمة الأخرى من هذه العائلة تستخدم في البحث ولكنها لم تطرو بعد للاستخدام البشري ومنها (MK-8617, YC-1, IOX-2, 2-methoxyestradiol, GN-44028, AKB-4924, Bay 87-2243, FG-2216 and FG-4497. ) وهي تعمل عن طريق تثبيط  (prolyl-hydroxylase enzyme) استقرار (  HIF-2α  ) في الكلية يزداد ما ينتج عن زيادة في انتاج (  erythropoietin ) من الجسم، كلا مركبات ال ( FibroGen ) قامت بعمل ذلك خلال المرحلة الثانية في التجارب السريرية ، لكنها علقت مؤقتا في أيار 2007 بعد موت مشترك في التجربة يأخذ(FG-2216  ) بسبب التهاب سريع في الكبد( فشل الكبد). ومع ذلك، ليس واضحا بعد اذا كان سبب الموت هو استخدام ( FG-2216) او هنالك اسباب أخرى. الاستمرار في الاختبارات أكثر على (   FG-4592 ) تركت في أوائل ال 2008 ، وذلك بعد قيام منظمة الغذاء والدواء بمراجعة واقرار استجابة شاملة من ال (   FibroGen ).

(Roxadustat, vadadustat, daprodustat and molidustat)جميعها تطورت الآن للمرحلة الثالثة من التجارب السريرية في علاج فقر الدم الناتج عن نقص ال (erythropoietin).

السرطان والالتهاب:

وفي حالات أخرى وبعكس العلاجات المذكورة سابقا، فإن دراسات وأبحاث جديدة تقترح أن حث العامل المحفز بنقص الأوكسجين على العمل والترجمة في حالة وجود نسب طبيعية من الأوكسجين في الدم يؤدي الى مضاعفات شديدة في حالة المرض مع وجود مكون يعمل على احداث التهابات مزمنة. وقد تم ايضاح أن هذه الالتهابات المزمنة تكون أبدية و تعمل على تشويه البيئة الداخلية المحيطة ما يؤدي الى وجود عوامل نسخ نشطة ومختلفة عن الوضع الطبيعي.

وبالتالي فإن التغيرات الحاصلة في عوامل النمو(chemokine, cytokine, and ROS) ويحدث التوازن في الوسط الخلوي والذي بدوره يزود محور النمو والحياة الذي يتطلبه تطور السرطان وانتشاره كورم خبيث.

و لهذه النتائج مضاعفات كثيرة للعديد من الحالات المرضية التي تكون غير منظمة ال (NF-κB and HIF-1) ، ومن هذه الحالات: التهاب المفاصل(الروماتيزم) والسرطان.

وقد اعتقد أن فهم العوامل المشتركة بين مفاتيح النسخ هذه (NF-κB and HIF) سيساعد بشكل كبير في عملية تطوير الدواء.

نشاط العامل المحفز بنقص الأوكسجين يعتبر أححد متطلبات عملية تكوين الأوعية الدموية اللازمة لنمو الورم السرطاني، وبالتالي فإن مثبطات هذا العامل مثل (phenethyl isothiocyanate and Acriflavine) لا تزال تحت التطوير والدراسة من عام 2006 من أجل آثارها المضادة للسرطان.

دراسة الأعصاب:

اقترح بحث أجري على الفئران أن استقرار العوامل المحفزة بنقص الاوكسيجن تستخدم (   HIF prolyl-hydroxylase inhibitor ) والذي يقوم بتحفيز الذاكرة، وذلك عن طريق زيادة انتاج ال ( erythropoietin). محفزات مسار العوامل المحفزة بنقص الاوكسيجن مثل ( ML-228 ) من الممكن أن يكون لها تأثيرات حامية للأعصاب، وهي مثيرة للاهتمام من أجل انتاج علاجات تخص السكتة الدماغية و اصابات الحبل الشوكي.

التصليح واعادة الانتاج:

في الظروف الطبيعية وبعد حدوث اصابة يتم تحطيم ( HIF-1a ) عن طريق (   prolyl hydroxylases (PHDs).

في حزيران 2015، أوجد العلماء أن استمرار التنظيم التحفيزي لل ( Hif-1a) عن طريق مثبطات ال (  PHD inhibitors  ) يعيد بناء النسيج المصاب عند الثدييات التي تستجيب للتصليح، واستمرار التنظيم التثبيطي لل ( Hif-1a ) ينتج عنه شفاء للاصابة مع حدوث ندوب في الثدييات التي سبق اعادة بناء أنسجتها بعد خسارتها، عملية تنظيم ال (   HIF-1a ) بامكانها ما بدء أو انهاء عملية اعادة بناء الانسجة الثديية.