User:Dcpip 789/Fibrosis quística

Incidencia y Etiología

La fibrosis quística (FQ) es la más frecuente de las enfermedades genéticas mortales en la población de raza blanca; en EE. UU., afecta a alrededor de 1/3.300 nacidos vivos de raza blanca, a 1/15.300 nacidos vivos de raza negra y a 1/32.000 de origen asiático; el 30% de los pacientes son adultos. Alrededor del 3% de la población blanca es portadora de la alteración genética que se transmite de forma autosómica recesiva. El gen responsable se encuentra en 250.000 pares de bases del ADN genómico del cromosoma 7q (brazo largo). Codifica una proteína asociada a la membrana llamada el regulador transmembranoso de la fibrosis quística (RTFQ). La mutación más frecuente del gen,F508, provoca la ausencia de una fenilalanina en la posición 508 de la proteína RTFQ y se encuentra en alrededor del 70% de los alelos FQ; en el 30% restante se han descrito más de 600 mutaciones menos frecuentes. Aunque no se conoce la función exacta de RTFQ, parece que forma parte de un canal del Cl regulado por el cAMP que, aparentemente, regula el transporte de Cl y Na a través de las membranas epiteliales. Los heterocigotos pueden mostrar anomalías sutiles del transporte a través de los epitelios, pero sin afectación clínica franca. La frecuencia de mutaciones en uno o en los dos genes del RTFQ o las mutaciones de penetrancia incompleta (5T) en una región que no codifica al RTFQ son más frecuentes en los pacientes con ausencia congénita bilateral de los conductos deferentes o con otras causas de azoospermia obstructiva. En estos casos no suelen encontrarse signos de enfermedad pancreática o respiratoria y las concentraciones de Cl en el sudor pueden ser normales, limítrofes o elevadas.

Pronóstico

La evolución, que depende en gran medida de la afectación pulmonar, es muy variable. Sin embargo, el deterioro es inevitable y lleva al debilitamiento y a la muerte del paciente, en general por una combinación de insuficiencia respiratoria y cor pulmonale. No obstante, en los últimos 5 decenios, el pronóstico ha mejorado de manera constante, gracias a la instauración de un tratamiento enérgico antes de que aparezcan las alteraciones pulmonares irreversibles. La supervivencia media es de 31 años y la supervivencia a largo plazo es notablemente mejor en los pacientes sin insuficiencia pancreática. La colonización precoz por Pseudomonas mucoide, el sexo femenino, la presentación con síntomas respiratorios y la hiperreactividad de las vías respiratorias se asocian a un pronóstico algo peor. El mejor factor de predicción de la mortalidad es el VEF1 ajustado a la edad.

Síntomas, Signos y Complicaciones

El signo más precoz es el íleo meconial, debido a la obstrucción del íleon por un meconio muy que aparece en el 15 a 20% de los recién nacidos afectados. Suele asociarse a vólvulo, perforación o atresia y, salvo raras excepciones, va seguido siempre de otros signos de FQ. La FQ puede asociarse también a un retraso de la expulsión neonatal de meconio o a un síndrome del tapón meconial (forma transitoria de obstrucción intestinal distal secundaria a la presencia en el ano o en el colon de uno o varios tapones de meconio espeso). En los lactantes que no sufren íleo meconial, el comienzo de la enfermedad suele ser anunciado por un retraso en la recuperación del peso al nacimiento y por una ganancia de peso insuficiente hacia las 4 a 6 sem de edad. Los lactantes con FQ alimentados con proteínas de soja o con leche materna pueden desarrollar hipoproteinemia con edema y anemia, debida a la malabsorción proteica. El 50% de los pacientes tienen manifestaciones pulmonares que consisten, en general, en tos y respiración sibilante crónicas asociadas a infecciones pulmonares crónicas o recidivantes. El síntoma más molesto es la tos, que suele ir acompañada de expectoración, náuseas, vómitos y trastornos del sueño. Cuando la enfermedad progresa, se observan retracciones intercostales, uso de los músculos accesorios de la respiración, un tórax en barril, acropaquias y cianosis. La afectación de las vías respiratorias altas se traduce en poliposis nasal y sinusitis crónica o recidivante. Los adolescentes pueden sufrir retraso del crecimiento, retraso de la aparición de la pubertad y disminución de la tolerancia al ejercicio. Las complicaciones pulmonares de los adolescentes y adultos consisten en neumotórax, hemoptisis e insuficiencia cardíaca derecha secundaria a la hipertensión pulmonar. En el 85 a 90% de los pacientes existe una insuficiencia pancreática clínicamente evidente que suele manifestarse en las primeras etapas de la vida y que puede ser progresiva. Se manifiesta con deposiciones frecuentes de heces voluminosas, malolientes y de aspecto oleoso, protrusión abdominal y retraso del crecimiento y escasa cantidad de tejido subcutáneo y de masa muscular, pese a un apetito normal o incluso voraz. El 20% de los lactantes y preescolares no tratados desarrollan un prolapso rectal. Además, pueden encontrarse las manifestaciones clínicas de las deficiencias de vitaminas liposolubles. La sudoración excesiva durante los meses cálidos o cuanto el paciente tiene fiebre puede dar lugar a episodios de deshidratación hipotónica e insuficiencia cardíaca. En los climas áridos, los lactantes pueden desarrollar una alcalosis metabólica crónica. La formación de cristales de sal y el gusto salado de la piel son signos muy sugestivos de FQ. El 10% de los pacientes adultos desarrollan una diabetes mellitus dependiente de la insulina y en el 4 a 5% de los adolescentes y adultos aparece una cirrosis biliar multilobular con varices e hipertensión portal. El dolor abdominal crónico, recidivante o con ambas características puede estar relacionado con invaginación, úlcera péptica, abscesos periapendiculares, pancreatitis, reflujo gastroesofágico, esofagitis, colelitiasis o episodios de obstrucción intestinal parcial secundarios a la viscosidad exageradamente alta del bolo fecal. Las complicaciones inflamatorias consisten en vasculitis y artritis.

Diagnóstico

El diagnóstico de FQ se establece por sus características clínicas y analíticas típicas y se confirma con la prueba del sudor (v. más adelante). En un paciente que muestra una o varias características fenotípicas compatibles con FQ o que tiene antecedentes de la enfermedad en un hermano, el diagnóstico puede confirmarse también por la identificación de las dos mutaciones conocidas de la enfermedad. El análisis de mutaciones (estudio de las mutaciones de la FQ) puede usarse para el diagnóstico prenatal y para detectar a los portadores en las familias con niños afectados. Este análisis puede usarse también para la detección de portadores en la población general, aunque la detección sistemática masiva de la población no se recomienda todavía. En general, el diagnóstico se confirma durante la lactancia o la primera infancia, aunque alrededor del 10% de los pacientes escapan a la detección y no son diagnosticados hasta la adolescencia o principios de la edad adulta Los hallazgos radiológicos pueden ayudar al diagnóstico. Los primeros consisten en hiperinsuflación y engrosamiento de las paredes bronquiales. Posteriormente se observan áreas de infiltración, atelectasias y adenopatías hiliares. A medida que la enfermedad progresa van apareciendo atelectasias lobares o segmentarias, quistes, bronquiectasias y aumento del tamaño de la arteria pulmonar y del ventrículo derecho. Son características las opacificaciones ramificadas digitiformes que corresponden a la acumulación de moco en los bronquios dilatados. En casi todos los casos, las radiografías y las TC sinusales muestran una opacificación persistente de los senos paranasales. Las pruebas de función pulmonar revelan hipoxemia y reducción de la capacidad vital forzada (CVF), del volumen espiratorio forzado en 1 seg (VEF1) y de la relación VEF1/CVF, con aumento del volumen residual y de la relación entre el volumen residual y la capacidad pulmonar total. El 50% de los pacientes muestran signos de hiperreactividad de la vía aérea. Prueba del sudor. El diagnóstico se confirma por la elevación de la concentración de Cl en el sudor. La única prueba fiable del sudor es la iontoforesis cualitativa con pilocarpina. Para realizarla, se estimula localmente la sudoración por medios farmacológicos, se mide la cantidad de sudor y se determina la concentración de Cl en el mismo. En los pacientes con un cuadro clínico compatible o con historia familiar positiva, una concentración de Cl >60 mEq/l confirma el diagnóstico; es probable que <1:1.000 pacientes con FQ tengan una concentración de Cl en el sudor <50 mEq/l. Los resultados negativos falsos son raros, pero posibles en los pacientes con edema e hiponatremia o cuando las cantidades de sudor recogidas son insuficientes. Los resultados positivos falsos suelen estar relacionados con errores técnicos o con el uso de un equipo inadecuado. En pacientes con anorexia nerviosa o cuando existe una deprivación ambiental (malos tratos o abandono del niño), puede encontrarse una elevación transitoria de la concentración del Cl en el sudor. Aunque los resultados de la prueba son válidos después de las primeras 24 h de vida, es posible que antes de las 3 o 4 sem de edad resulte difícil recoger una muestra de sudor adecuada (>75 mg con un papel de filtro o >15 l con un microtubo). Aunque, en condiciones normales, la concentración de Cl en el sudor aumenta ligeramente con la edad, la prueba conserva su validez en los adultos. Una pequeña proporción de pacientes en los que se diagnostica una FQ atípica tiene bronquitis crónica por Pseudomonas, una función pancreática normal y concentraciones de Cl en el sudor normales o intermedias. Los pacientes con FQ presentan mayores diferencias del potencial transepitelial nasal, debidas a la mayor reabsorción de Na a través del epitelio, que es relativamente impermeable al Cl. Esta observación puede tener utilidad diagnóstica cuando los valores del Cl en el sudor son limítrofes o normales y no se identifican dos mutaciones FQ.

Anatomía Patológica y Fisiopatología

En la enfermedad se afectan casi todas las glándulas exocrinas del organismo, aunque con distribución e intensidad variables. Las glándulas afectadas son de tres tipos: las obstruidas por un material eosinófilo, viscoso o sólido, que se acumula en la luz (páncreas, glándulas intestinales, conductos biliares intrahepáticos, vesícula biliar, glándulas submaxilares); las que son histológicamente anormales pero producen secreciones excesivas (glándulas traqueobronquiales y de Brunner) y las que son histológicamente normales pero secretan cantidades exageradas de Na y Cl (glándulas sudoríparas, parótidas, y glándulas salivales menores). Las secreciones duodenales son viscosas y contienen un mucopolisacárido anormal. El 98% de los varones adultos son estériles, por maldesarrollo de los conductos deferentes u otras formas de azoospermia obstructiva. En las mujeres, la fertilidad disminuye a causa de la viscosidad de las secreciones cervicales, pero muchas mujeres con FQ han tenido embarazos hasta el término. No obstante, la incidencia de complicaciones maternas es superior a la normal. Existen pruebas de que los pulmones son histológicamente normales en el momento del nacimiento. Es probable que la lesión pulmonar comience con la obstrucción difusa de las vías respiratorias de pequeño calibre por unas secreciones mucosas demasiado espesas. La obstrucción y la infección favorecen el desarrollo posterior de bronquiolitis y tapones mucopurulentos en las vías aéreas. Las alteraciones bronquiales son más frecuentes que las parenquimatosas. El enfisema no es importante. Cuando el proceso pulmonar progresa, las paredes bronquiales se hacen más gruesas, la vía respiratoria se llena de secreciones viscosas y purulentas, se desarrollan áreas de atelectasia y aparecen las adenopatías hiliares. La hipoxemia crónica induce la hipertrofia muscular de las arterias pulmonares, con hipertensión pulmonar e hipertrofia cardíaca derecha. Gran parte del daño pulmonar podría deberse a la inflamación de mecanismo inmunitario secundaria a la liberación, por los neutrófilos, de proteasas hacia las vías respiratorias. Incluso en las primeras etapas de la vida, el líquido del lavado broncoalveolar contiene numerosos neutrófilos y concentraciones elevadas de elastasa libre, ADN e interleucina-8 procedentes de estas células. En las primeras etapas de la enfermedad, el patógeno que se aísla con mayor frecuencia en la vía respiratoria es Staphylococcus aureus, pero a medida que la enfermedad progresa, aumenta el porcentaje de cultivos positivos para Pseudomonas aeruginosa. Existe una variante mucoide de Pseudomonas que muestra una asociación peculiar con la FQ. El 7% de los pacientes adultos están colonizados por Burkholderia cepacia, lo que puede asociarse a un rápido deterioro pulmonar.

Bibliografía Manual Merck 10 ed. Mosby Medicina Interna Diagnostico y Tratamiento Matarama Temas de Medicina General Integral Tomo II Pediatria Autores Cubanos Farreras