User:FourTrials4/sandbox

Суррогатная конечная точка
Это черновик для перевода статьи

В клинических исследованиях суррогатная конечная точка (или суррогатный маркер) — это показатель эффекта конкретного лечения, который может коррелировать с реальной клинической конечной точкой, но не обязательно имеет гарантированную связь. Национальный институт здоровья США определяет суррогатную конечную точку как биомаркер, предназначенный для замены клинической конечной точки.

Суррогатные маркеры используются, когда первичная конечная точка нежелательна (например, смерть) или когда количество событий очень мало, что делает нецелесообразным проведение клинического испытания для сбора статистически значимого количества конечных точек. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) и другие регуляторные органы часто принимают данные клинических исследований, которые показывают прямую клиническую пользу суррогатных маркеров.

Замещающие конечные точки могут быть получены с помощью различных методов, например поведенческих или когнитивных показателей, биомаркеров электроэнцефалографии (ЭЭГ), МРТ, ПЭТ или биохимических биомаркеров.

Корреляция не делает результат суррогатным. Распространено заблуждение, что если результат является коррелятом (то есть коррелирует с истинным клиническим результатом), то его можно использовать в качестве достоверной суррогатной конечной точки (то есть заменить истинный клинический результат). Однако для правильного обоснования такой замены необходимо, чтобы эффект вмешательства на суррогатную конечную точку предсказывал влияние на клинический исход: это гораздо более сильное условие, чем корреляция. В этом контексте используется термин «критерии Прентиса».

Термин «суррогат» не должен использоваться при описании конечных точек. Вместо этого описание результатов и интерпретации должны быть сформулированы в терминах, обозначающих конкретную природу и категорию оцениваемой переменной.

Суррогатная конечная точка клинического исследования — это лабораторное измерение или физический признак, используемый в качестве замены клинически значимой конечной точки, которая непосредственно измеряет самочувствие, функционирование или выживание пациента. Ожидается, что изменения, вызванные терапией в суррогатной конечной точке, будут отражать изменения в клинически значимой конечной точке.

= Примеры =

Сердечно-сосудистые заболевания
Часто используемый пример — холестерин. Хотя повышенный уровень холестерина увеличивает вероятность развития сердечно-сосудистых заболеваний, эта связь не является линейной: у многих людей с нормальным уровнем холестерина развивается сердечно-сосудистое заболевание, а у многих с высоким уровнем холестерина — нет. «Смерть от сердечно-сосудистых заболеваний» — это конечная точка, представляющая интерес, а «холестерин» — суррогатный маркер. Клиническое исследование может показать, что определенный препарат (например, симвастатин торговой марки «Зокор») эффективен для снижения уровня холестерина, но не показать того, что симвастатин предотвращает смерть. Доказательства эффективности «Зокора» в снижении сердечно-сосудистых заболеваний были представлены только через пять лет после его первоначального появления и только для вторичной профилактики. В другом случае компанию AstraZeneca обвинили в том, что она рекламировала розувастатин («Крестор»), не предоставив достоверных данных о конечных точках, а полагаясь на суррогатные конечные точки. Компания утверждала, что розувастатин был протестирован на бóльших группах пациентов, чем любой другой препарат этого класса, и что его действие должно быть сопоставимо с другими статинами.

Онкология
Выживаемость без прогрессирования (Progression-Free Survival) — яркий пример в онкологии. Есть примеры, когда онкологические препараты, одобренные на основе беспрогрессивной выживаемости, не показали улучшения общей выживаемости в последующих исследованиях. При раке молочной железы бевацизумаб ((торговое наименование — «Авастин») первоначально получил одобрение Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA), но впоследствии его лицензия была отозвана . Более ориентированные на пациента суррогатные конечные точки могут предложить более значимую альтернативу, например общую полезность лечения.

Инфекционные заболевания
В лечении ВИЧ/СПИДа количество CD4 и вирусная нагрузка используются в качестве суррогатных маркеров для одобрения лекарств в клинических испытаниях.

В лечении гепатита С суррогатная конечная точка «устойчивый вирусологический ответ» использовалась для утверждения дорогостоящих препаратов, известных как противовирусные средства прямого действия. Валидность этой суррогатной конечной точки для прогнозирования клинических исходов была оспорена.

Для некоторых вакцин (против сибирской язвы, гепатита А и др.) в качестве суррогатного маркера эффективности вакцины используется индукция обнаруживаемых антител в крови, поскольку подвергать людей воздействию реального патогена считается неэтичным.

Болезнь Альцгеймера
Недавнее исследование показало, что биомаркеры плазмы крови могут быть использованы в качестве суррогатных биомаркеров в клинических испытаниях болезни Альцгеймера. Это исследование показало, что плазменный p-tau181 потенциально может быть использован для мониторинга крупномасштабных популяционных вмешательств, направленных на лиц с доклинической стадией БА.

Критические замечания
Известен ряд случаев, когда исследования с использованием суррогатных маркеров доказывали пользу от того или иного лечения, но впоследствии повторное исследование, проведенное по конечным точкам, не показало пользы или даже нанесло вред. В 2021 году FDA подверглось резкой критике за одобрение лекарства от болезни Альцгеймера под названием «Адухелм» (адуканумаб) на основании суррогатной конечной точки, которая, как выяснилось позже, была основана на поддельных данных.