User:MarkoR R&D/sandbox

Tryvio (aktivna supstanca lijeka je aprocitentan, ACT-132577) je antagonist receptora endotelina koji se koristiti za liječenje visokog krvnog tlaka koji nije adekvatno kontroliran drugim lijekovima za visoki krvni tlak (antihipertenzivima). Uzima se oralno, u formi tablete, jedanput na dan. Koristi se u kombinaciji s drugim antihipertenzivima i ima nizak potencijal za interakcije s drugim lijekovima.

Tryvio djeluje tako da sprječava vezanje endotelina-1 (ET-1) na receptore ETA i ETB. Sprječavanjem vezanja ET-1, Tryvio snižava krvni tlak. Endotelin-1 je peptid kojeg proizvode različite stanica i tkiva, poput makrofaga, endotelnih i vaskularnih glatkih mišićnih stanica te stanica bubrežne moždine (medule). Povezan je s nekoliko učinaka, kao što su vazokonstrikcija (sužavanje krvnih žila), fibroza (zadebljanje i stvaranje ožiljaka na tkivu) i upala.

Aprocitentan je aktivni metabolit macitentana.

FDA je odobrila Tryvio 19. ožujka 2024. godine.

Endotelin-1 i hipertenzija
Endotelin-1 (ET-1) regulira krvni tlak i vaskularni tonus, tj. kontrakcije glatkih mišićnih stanica krvnih žila u stijenkama malih arterija i arteriola. Rezultat uspješne interakcije proteina ET-1 s ETA i ETB receptorima su kontrakcije glatkih mišićnih stanica koje se nalaze u stijenkama žila. Dakle, endotelin-1 ima vazokonstrikcijski učinak i često rezultira hipertenzijom.

Hiperzenzija, tj. povišeni krvni tlak, može rezultirati komplikacijama, pogotovo ukoliko ne poduzimamo nikakve postupke prevencije ili liječenja. Hipertenzija može izazvati ozbiljno oštećenje srca. Povišeni tlak može otvrdnuti arterije i smanjiti dotok krvi i kisika u srce. Povišeni tlak i smanjeni protok krvi mogu uzrokovati: anginu pektoris (bol u prsima), srčani udar, zatajenje srca (događa se kada srce ne može pumpati dovoljno krvi i kisika u druge vitalne tjelesne organe) te nepravilan rad srca koji može dovesti do iznenadne smrti. Hipertenzija također može uzrokovati da arterije, koje opskrbljuju mozak krvlju i kisikom, prsnu ili postanu blokirane. To obično rezultira moždanim udarom. Osim toga, hipertenzija može uzrokovati oštećenje bubrega, što dovodi do zatajenja bubrega.

Utjecaj endotelina-1 na bubrege
Također, endotelin-1 ima utjecaj u regulaciji natrija i vode u bubrezima. S obzirom na tu funkciju, endotelinski sustav (endotelin i njegovi receptori) ima utjecaj na bolesti poput dijabetesa i kronične bubrežne bolesti.

U liječenju hipertenzije stoga ima smisla koristiti antagoniste ET-1 receptora. Provedena istraživanja ukazuju da antagonisti uspješno snižuju krvni tlak, no imaju i nedostatak - obično povećavaju koncentraciju natrija u tijelu.

Neki od proučavanih antagonista uključuju lijekove bosentan, darusentan te aprocitentan.

Bosentan
Bosentan je molekula koja se također može vezati na ETA i ETB receptore, a u istraživanju se koristio u liječenju blage hipertenzije. Njegova učinkovitost uspoređivala se s placebom te s lijekom enalaprilom.

U istraživanju sudjelovala su 293 pacijenta, a istraživanje je trajalo 4 tjedna. Krvni tlak se mjerio prije i nakon tretmana. Bosentan se oralno primjenjivao u 4 različite koncentracije (100, 500 i 1000 mg jednom dnevno, te 1000 mg dva puta dnevno).

U usporedbi s placebom, bosentan je rezultirao smanjenjem dijastoličkog krvnog tlaka (5.7 mmHg), a slični rezultati dobiveni su i u usporedbi s enalaprilom (5.8 mmHg).

Darusentan
Darusentan se istraživao kao dodatak terapiji u bolesnika s rezistentnom hipertenzijom.

U istraživanju se kroz tjedne povećavala doza darusentana i uočen je progresivan pad krvnog tlaka tijekom studije, s najvećim sniženjima uočenim pri primjeni najveće doze (300 mg - smanjenje sistoličkog krvnog tlaka 11,5 mmHg, smanjenje dijastoličkog krvnog tlaka 6,3 mmHg).

Mehanizam djelovanja
Aprocitentan (ACT-132577) je antagonist ET receptora koji sprječava vezanje ET-1 na receptore ETA i ETB. Aprocitentan uzrokuje sniženje krvnog tlaka koje je ovisno o dozi. Također, pokazalo se da ima sinergistički učinak s blokatorima renin-angiotenzinskog sustava, tj aprocitentan i blokatori zajedno efektivnije snižavaju povišeni tlak.

Toksikologija

 * Kancerogenost - studije na miševima i štakorima koristile su macitentan (koji se metabolizmom pretvara u aprocitentan) zaključile su da aprocitentan nema karcinogenog potencijala. Korištene su doze do 250 mg lijeka/kg težine miša, po danu. To predstavlja 30 puta veću koncentraciju od maksimalne preporučene doze za ljude.
 * Mutageneza - aprocitentan nije izazvao mutagenost ili genotoksičnost. Proveli su se in vivo mikronukleusni testovi u koštanoj srži štakora (otkrivaju genotoksična oštećenja u interfaznim stanicama). Provedeni su i kao i in vitro testovi kromosomskih aberacija u ljudskim limfocitima.
 * Narušavanje plodnosti - u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza ("repeated dose toxicity studies"), liječenje aprocitentanom dovelo je do degeneracije tubula testisa štakora i pasa. Korištene doze predstavljaju preko 41 put veću dozu od maksimalne preporučene za ljude.
 * embrio-fetalna toksičnost - istraživanja koja su primjenjivala aprocitentan na gravidnim štakorima i kunićima uvidjeli su da tijekom organogeneze fetusa nastaju brojne malformacije i kardiovaskularni problemi pri svim primjenjenim dozama lijeka. Daljnja istraživanja potvrdila su da korištenje aprocitentana kasnije u trudnoći rezultira smanjenim šansama za preživljenje mladunaca.

Farmakokinetika i farmakodinamika

 * Apsorpcija - za postizanje maksimalne koncentracije aprocitentana u krvi potrebno je između 4 i 5 sati nakon primjene oralne doze od 25 mg.

Nisu primijećene klinički značajne razlike u farmakokinetici aprocitentana nakon obroka, kao ni razlike na temelju dobi, spola, rase/etničke pripadnosti, tjelesne težine.
 * Distribucija - aprocitentan se u velikoj mjeri (99%) veže za proteine ​​plazme i to prvenstveno albumin. Mjerenjem koncentracije lijeka u krvi te zatim u plazmi dobiven je omjer aprocitentana u krvi i plazmi koji iznosi 0.63, što ukazuje da ima i velik afinitet za vezanje za krvne stanice.
 * Metabolizam - aprocitentan se prvenstveno metabolizira N-glukozidacijom (pomoću glukuronozil-transferaza UGT1A1 i UGT2B7) te hidrolizom. Iz aprocitentana tada nastaju polarniji produkti koji se lakše izlučuju (obično mokraćom). In vitro studije potvrdile su da je aprocitentan supstrat, ali i inhibitor ova dva enzima.
 * Izlučivanje (ekskrecija) - vrijeme poluživota aprocitentana iznosi približno 41h. U istraživanju aprocitentan je radioaktivno obilježen i uviđeno je da se izlučuje putem mokraće (preko 50%) i putem fecesa.

Aprocitentan se može koristiti u kombinaciji s drugim antihiperzenzivima. Kada se koristio u kombinaciji s midazolamom te u kombinaciji s rosuvastatin nisu primjećene klinički značajne razlike u farmakokinetici ovih lijekova.

Aprocitentan - ispitivanje PRECISION
U prvoj fazi kliničkih ispitivanja (NCT02841761), provodeno je ispitivanje čija je svrha bila procijeniti učinak ACT-132577 na farmakokinetiku midazolama i 1-hidroksi midazolama te procijeniti sigurnost i podnošljivost ACT-132577 kada se daje sam ili u kombinaciji s midazolamom.

U istraživanju je sudjelovalo 20 pacijenata i istraživanje je trajalo tjedan dana. Prvoga dana pacijentima je dano 8 mg midazolama u obliku sirupa. Drugog dana pacijentima je dano 150 mg ACT-132577, te 3., 4. i 5. dana isti lijek u manjoj dozi (50 mg) putem tablete. Šestog dana dano im je 8 mg midazolina i 50 mg ACT-132577. No, rezultati nisu objavljeni.

U drugoj fazi kliničkih ispitivanja detaljnije se ispitivala potrebna doza lijeka. U istraživanju je sudjelovalo 430 pacijenata, koji siu bili podijeljeni u 6 grupa - 4 grupe se primale različite doze aprocitentana (5, 10, 25 i 50 mg), 1 grupa je primala placebo terapiju te zadnja grupa terapiju lisinoprila (20 mg). Terapiju su primali jednom dnevno. Terapija je trajala 8 tjedana, a mjerenja su trajala do 10. tjedna kada su pacijenti 2 tjedna bez terapije. Krvni tlak im se mjerio u 4 navrata, u 2., 4., 8. i 10. tjednu.

Rezultati - Najefektivnija se pokazala doza od 25 mg aprocitentana, koja je snizila krvni tlak za 18.5 mmHg, a nakon nje s gotovo međusobno jednakom efektivnošću pokazale su se doze od 10 i 50 mg aprocitentana, koje su snizile tlak za 15 mmHg. Grupi koja je primala lisinopril krvni tlak je opao za 12 mmHg. U daljnje istraživanje se stoga krenulo s dozama 12.5 mg i 25 mg.

Ističe se i ispitivanje PRECISION, ispitivanje treće faze, koje za cilj ima procijeniti učinak aprocitentana na snižavanje krvnog tlaka kada se dodaje drugim antihipertenzivima u pacijenata s rezistentnom hipertenzijom.

Djelotvornost lijeka TRYVIO (aprocitentan) procijenjena je u multicentričnoj studije od 3 faze (PRECISION, NCT03541174) u odraslih osoba sa sistoličkim krvnim tlakom ≥ 140 mmHg kojima su bila propisana najmanje tri antihipertenzivna lijeka.

Ispitivanje je uključivalo uvodno razdoblje u kojem se koristio placebo, nakon čega su uslijedila tri dijela kako je opisano u nastavku. Prije uvodnog razdoblja placeba, svi su pacijenti prebačeni na standardnu ​terapiju antihipertenzivima koja se sastojala od blokatora angiotenzinskih receptora, blokatora kalcijevih kanala te diuretika, koja je nastavljena tijekom ispitivanja.

PRVI DIO - Nakon uvodnog perioda koji je trajao 4 tjedna u kojem su pacijenti primali placebo, 730 pacijenata je randomizirano u dvostruko slijepom procesu na tri grupe. Podijeljeni su na grupe koje primaju aprocitentan u dozi od 12,5 mg, 25 mg ili placebo. Doze su se primjenjivale jednom dnevno tijekom sljedeća 4 tjedna.

DRUGI DIO - Svim grupama terapija je promijenjena. Svi pacijenti su počeli primati 25 mg aprocitentana jednom dnevno tijekom sljedeća 32 tjedna.

TREĆI DIO - Nakon 32 tjedna, pacijenti su ponovno randomizirani i podijeljeni u 2 skupine, u kojoj je jedna dobivala 25 mg aprocitentana, a druga placebo, jedanput dnevno, sljedećih 12 tjedana.

ZAKLJUČAK ISPITIVANJA

Većina učinka snižavanja krvnog tlaka dogodila se unutar prva dva tjedna liječenja. U testiranju doze od 12.5 mg i 25 mg gotovo su jednako efektivno snižavale krvni tlak, s znatnom razlikom u odnosu na placebo. No kako je doza od 25 mg imala povećani rizik od edema i zadržavanja tekućine, preporučena je doza od 12.5 mg.

Učinak lijeka potvrđen je i u trećem dijelu ispitivanja. Kod pacijenata ponovno randomiziranih na placebo, srednja vrijednost sistoličkog krvnog tlaka se povećala (jer je terapija prestala), dok je u pacijenata ponovno randomiziranih na 25 mg lijeka srednji učinak na tlak bio održan (jer je terapija nastavljena) i bio je statistički superiorniji u odnosu na placebo.