User:Roni Cohen-Fultheim

= אנזימי ADAR = הגן ADAR מקודד לאדנוזין דה-אמינאז ספציפי לרנ"א דו-גדילי (ראשי התיבות הם adenosine deaminase acting on RNA, אדנוזין דה-אימנאז הפועל על רנ"א). אלו אנזימים שאחראים לקשירת רנ"א דו גדילי והפיכת אדנוזין לאינוזין ע"י דה-אמינציה. ADAR הוא חלבון קושר רנ"א בעל תפקיד בעריכת רנ"א באמצעות מודיפיקציה שלאחר שעתוק על תעתיקי mRNA - שינוי של הנוקלאוטידים ברצף מ-A ל-I. החלפה זו מפריעה לזיווג הטבעי של A:U ופוגעת ביציבות הרנ"א. אינוזין (I) הוא בעל דמיון מבני לגואנין (G), מה שגורם לקישור I לציטוזין (C). לפיכך, בתהליכי תרגום והכפלה I מתפקד כמו G. החלפת הקודון מ-A ל-G בתהליך התרגום עשויה להוביל לרצף חלבון שונה, ולהשפיע על מבנה החלבון ועל תפקודו.

רוב אתרי העריכה נמצאים באזורים לא מקודדים ברנ"א, כגון אזורי ה-UTR (תחילת וסוף התעתיק שאינם מתורגמים - לפני קודון התחלה ואחרי קודון הסיום), אזורי Alu ו-LINE (רצפים בעלי יכולת נדידה בגנום). מוטציות בגן ה-ADAR מקושרות למחלות שונות, כגון מחלות עור ודלקות מסויימות. הגן אופיין כבעל שחבור אלטרנטיבי (alternative splicing), וישנם מספר איזופורמים לחלבון ה-ADAR.

גילוי
החלבון ADAR והגן שלו התגלו לראשונה במקרה בשנת 1987 כתוצאה ממחקר של ברנדה באס והרולד ווינטראוב. חוקרים אלו השתמשו בעיכוב ביטוי באמצעות רנ"א משלים (antisense RNA) כדי להבין אילו גנים משחקים תפקיד בהתפתחות עוברית בצפרדעים. הם יישמו שיטות ממחקרים קודמים בביציות על העוברים, אך לא הצליחו לגלות מהם הגנים ההתפתחותיים בצפרדע. כדי להבין מדוע השיטה נכשלה, הם השוו מבני RNA של הביציות והעוברים. הם גילו שבעוברים יש פעילות מבוקרת שמשנה את המבנה הטבעי של מבני רנ"א דו-גדיליים וגורמת להם לדנטורציה.

בשנת 1988, מחקר ע"י ריצ'רד ווגנר בדק יותר לעומק את הפעילות המתרחשת בעוברי צפרדעים . הם זיהו שחלבון הוא האחראי להפרדת ה-RNA בעקבות חוסר בפעילות לאחר טיפול ע"י פרוטאינאז (מפרק חלבונים). הם גם הראו כי חלבון זה ספציפי למבנים של רנ"א דו-גדילי (dsRNA), ושהוא אינו צורך ATP. בנוסף, התברר כי פעילות החלבון על dsRNA משנה אותו כך שאין אפשרות לרה-היברידיזציה, אך לא גורמת לדנטורציה מוחלטת. לבסוף זיהו כי הפרדה זו מתרחשת בשל דה-אמינציה של אדנוזין לאינוזין. כתוצאה ממודיפיקציה זו מתקבלת אי התאמה בין אינוזין ליורידין, מה שגורם לאי יציבות ולהפרדת הרנ"א הדו-גדילי.

תפקיד ומקור
דה-אמינציה של אדנוזין ברנ"א היא אחת הצורות הנפוצות ביותר של עריכת רנ"א, והיא בעלת פעילות סלקטיבית ולא סלקטיבית. האנזים ADAR מסוגל הן לשנות והן לבקר תוצרי גנים, מכיוון שאינוזין מפורש ע"י התא כגואנין. ל-ADAR גם היכולת לשנות פונקציונאליות של מולקולות רנ"א קצרות (small RNAs). ככל הנראה ADAR התפתח מהחלבון ADAT (אדנוזין דה-אמינאז שפועל על tRNA) - חלבון קריטי הקיים בכל האאוקריוטים, בשלב מוקדם של התקופה המטזואית (התפתחות בעה"ח) ע"י הוספה של אזור קושר dsRNA. סביר להניח שהשינוי התרחש בשושלת בעלי החיים כאשר עותק של ADAT הוצמד לגן המקודד לאזור הקושר רנ"א דו-גדילי. משפחת גני ה-ADAR שמורה יחסית לאורך קיומה. זאת, יחד עם הימצאות גנים אלו ברוב המערכות הקיימות קיום, מעיד על היות עריכת הרנ"א תהליך בקרה חיוני לבעלי חיים. לא התגלו חלבוני ADAR במגוון יצורים אאוקריוטים אחרים שאינם מהמטזואה, כגון בע"ח, פטריות וחואנופלאגלאטים (choanoflagellates).

סוגים
ביונקים, ישנם שלושה סוגים של ADAR1, ADAR2, ADAR3 - ADAR. שני הראשונים, ADAR1 ו-ADAR2, נמצאים במגוון רקמות בגוף, בעוד ADAR3 מצוי בעיקר במוח. ADAR1 ו-ADAR2 ידועים כבעלי פעילות קטליטית בעוד ADAR3 נחשב כלא פעיל. ל-ADAR1 שני איזופורמים הידועים כ-ADAR1p150 וכ-ADAR1p110. האיזופורם ADAR1p110 נמצא בגרעין בלבד ואילו ADAR1p150 נודד מהגרעין לציטופלזמה. למרות ש-ADAR1 ו-ADAR2 חולקים אזורים פונקציונאליים וכן תבניות ביטוי, מבנה ודורשים מבנה דו-גדילי בסובסטראט, הם שונים בפעילות העריכה שלהם.