User:Sc.krisz/sandbox

Trasztuzumab emtanzin
A trasztuzumab emtanzin[1][2], más néven ado-trasztuzumab emtanzin, amely Kadcyla néven került forgalomba, egy antitest-gyógyszer konjugátum, amely a HER2 pozitív mellrákban alkalmaznak. Az FDA 2013-ban engedélyezte a készítmény alkalmazását. [3][4][5]

A nők körében a mellrák a leggyakoribb rosszindulatú elváltozás, emellett a vezető halálok is egyben. Évente körülbelül 1.7 millió új mellrákos beteget diagnosztizálnak. A betegek 15-20%-a esetén a HER2 (humán epidermális növekedési faktor) overexpressziója figyelhető meg, amely fokozott proliferációval és rossz sal párosul. A HER2 ellenes antitestek megjelenéséhez a 2000-es évekig lezajlott, a tumor terápiában elért kutatási eredmények[DC1] vezetettek. Az újonnan fejlesztett készítmények forradalmasították a HER2-pozitív betegségek ellátását. A mai napig négy HER2-ellenes hatóanyag áll rendelkezésre, a trastuzumab monoklonáris antitest, a kis molekula inhibítor lapatinib, a HER2-ellenes heterodimer antitest pertuzumab és az antitest-gyógyszer konjugátum trastuzumab emtansine. [6]

Az antitest-gyógyszer konjugátumok a biológiai gyógyszerek feltörekvő csoportjának számítanak a célzott tumor terápiá ban. A gyógyszerkonjugátumok „magic bullet” elnevezése Paul Elrichtől származik. A célzott antitesthez kötött gyógyszerkonjugátumokat úgy tervezték, hogy csak a rákos sejteket támadják, az egészséges sejtekre nem toxikusak. Az antineoplasztikus hatóanyagok célzott szállítása fokozza az antitest terápia hatékonyságát, miközben szélesíti az kemoterapeutikumok terápiás indexét. A antitest hozzákapcsolódik a célzott sejt felszínén található antigénhez, majd a teljes antitest-gyógyszer konjugátum internalizálódik, az antitesthez kötött gyógyszermolekula felszabadul, és a sejt a citotoxikus hatás következtében elhal. Ezt a stratégiát alkalmazzák a sejtek esetében is. [7]

Nevezéktan
Az Egyesült Államokban a Kadcyla hatóanyagát ado-trasztuzumab emtanzin néven törzskönyvezték a 2009-ben szintén az USA-ban elfogadott trastusztuzumab emtanzinhelyett. A trasztuzumab egy HER2-ellenes antitest, az emtanzin az antitesthez kötött ligandum (SMCC-DM1). Az „ado” előtag az FDA javaslatára került a névbe, az adagolási hibák elkerülése végett. [8] A preklinikai fejlesztés és a klinikai vizsgálatok alatt a hatóanyagot trasztuzumab-DM1- ként vagy MCC-DM1-ként nevezték (az emtanzin kódnév után), és mindkettőt T-DM1-ként rövidítették, illetve PRO132365 névvel kódolták. [5]

Hatásmechanizmus
A trasztuzumab emtanzin egy antitest-gyógyszer konjugátum, ami kovalens kötésben tartalmazza a humanizált monoklonáris antitest et a trasztuzumab ot (Herceptin,) ami felelős a receptor-mediálta endocitózisért, és a DM1-et (maytanzin származékot) ami a citotoxikus hatást váltja ki. [9] A trasztuzumab önmagában azáltal gátolja a rákos sejtek növekedését, hogy a HER2 receptor IV-es típusú extracelluláris aldomainjéhez kötődik, ekkor az antitest- gyógyszer konjugátum internalizálódik a sejtbe, a lizoszómákban katabolizálódik, a DM1-ből keletkező metabolitok az SLC46A3 carrier molekulán keresztül a lizoszómából a citoplazmába kerülnek, majd hozzákötődnek a tubulinokhoz, leállítják a mitózist és sejthalálhoz vezetnek. [7] [10]  [11] A trasztuzumab kötődik a HER2 receptorhoz, ezáltal megakadályozza annak hetero- vagy homodimerizációját (HER2 / HER3), amely végül gátolja a MAPK és a PI3K/AKT celluláris regulációs útvonalak aktivációját. Mivel a monoklonális antitest targetje a HER2, és ez overexpresszálódik a rákos sejtekben, a DM1 konjugátum specifikus a tumor sejtekre. [12]  Mind a trasztuzumab, mind a DM1 gátolja a HER2 receptor [10] jelátviteli mechanizmusát, mediálja az antitest-dependens celluláris citotoxicitást és gátolja a HER2 extracelluláris doménjének az eltűnését. A DM1 molekula nem befolyásolja sem a trasztuzumab HER2 receptorhoz való kötődését, sem a tumor ellenes hatását. Mind a két komponens fontos a hatás kialakulása szempontjából, főleg amikor a DM1 nem képes előidézni a tumorsejt gyors apoptózisát. Ez a klinikumban gyakran előfordul metasztatikus mellrák terápiájában, ahol akár hónapokig, sőt évekig is eltarthat a kezelés. [10]

hónapokig, sőt évekig is eltarthat a kezelés. [10]

Indikáció
A Kadcyla HER2-pozitív, metasztatikus emlőkarcinómára engedélyezett készítmény azon betegek részére, akiket korábban trasztuzumabbal és taxánnal már kezeltek (monoterápiában vagy kombinációban). Azoknak javasolt, akiknél korábban már kezelték a metasztázist, vagy akiknél újból megjelent a betegség, illetve akiknél az során vagy annak befejezését követő 6 hónapon belül újult ki a betegség. Ezeken felül azoknak a betegeknek is adható, akiknek a neoadjuváns terápiát követően (taxán és trasztuzumab alapú terápia) invazív betegség áll fenn. [13]

Alkalmazás
A készítményt ban adagolják (kezdetben 90 perc beadási idővel, amennyiben a beteg jól tolerálja a terápiát, 30 perces beadási idővel folytatják). A készítményt testsúlykilogrammra dozírozzák, 3,6 mg/kg az elfogadott dózisa. [13] Végeztek vizsgálatokat nagyobb mennyiségű gyógyszer bevitelével, 4,8 mg/kg esetén a tranziens trombocitopénia előfordulási gyakorisága megnőtt[7], míg 6 mg/kg már fatális kimenetelű volt. [13] [14] A cikusok 21 naponta követik egymást, a kihagyott, elmaradt kezelést minél hamarabb pótolni kell, nem szabad a következő ciklusig várni. A ciklusokat a toxikus tünetek megjelenéséig, de legfeljebb 14 ciklusig folytatják.[13] Egyes vizsgálatokban azt találták, hogy a 16 ciklus már toxikus tüneteket okoz.

A trasztuzumab emtanzin (Kadcyla) és a trasztuzumab (Herceptin) két különböző készítmény, nem helyettesíthetők egymással.

A készítmény 100 mg és 160 mg hatóanyagot tartalmazó ampullákban kerül forgalomba és az infúziót közvetlenül beadás előtt kell készíteni, az oldásra kizárólag fiziológiás sóoldat alkalmazható, az 5%-os glükóz oldat használata tilos. Amennyiben a már feloldott készítményt nem azonnal adják be a betegnek, 24 órán keresztül eltartható, 2-8˙C-on. Tilos a készítményt fagyasztani és rázni. Amennyiben a színben, opaleszcenciában, állagban változás áll be, nem adható be a betegnek. [13]

Rezisztencia
A hatásossági eredmények ellenére sok T-DM1-el kezelt beteg állapota romlik, és néhány HER2-pozitív mellrákos nem reagál, vagy a várttól messze elmarad a hatás. Az elsőfokú rezisztenciát in vitro model leken, mellrákos sejteken, illetve HER2 pozitív gyomorrákos sejteken is vizsgálták. Azt találták, hogy a T-DM1 hatásossága a tumor tömegétől is függ a trasztuzumab- és lapatinib-rezisztens humán mellrákos modellekben. [10]

A TDM4558g II-es fázisú klinikai vizsgálatba 112 beteget vontak be, akiket HER2- pozitív metasztatikus emlőrákkal diagnosztizáltak, és akiket előzőleg már valamilyen kemoterapeutikummal kezeltek, és akiknek a HER2 ellenes terápia ellenére vagy az utolsó trasztuzumab dózist követő 60 napon belül romlott az állapota. T-DM1-el 29 betegnél értek el megfelelő klinikai választ, (de senkinél nem volt teljes), a betegek 49%-ának (55 beteg) maradt stabil az állapota. Ebben a vizsgálatban csupán 22 betegnek romlott az állapota, amiből következik, hogy a legtöbb HER2 pozitív emlőrákos beteg nem elsőfokon rezisztens a T-DM1-re, annak ellenére, hogy előzőleg már kapott valamilyen HER2-ellenes kezelést. A T-DM1-re irányuló elsőfokú rezisztencia még kevésbé gyakori, ha a beteg még nem találkozott a trasztuzumabbal (habár csak egy adat erősíti meg ezt a hipotézist). [10]

Klinikai vizsgálatok alatt tapasztalt mellékhatások:
A klinikai vizsgálatok alatt tapasztalt leggyakoribb mellékhatások a fáradtság, hányinger, mozgásszervi fájdalmak, trombocitopénia (alacsony vérlemezkeszám), fejfájás, emelkedett májenzimszintek és a székrekedés voltak. [13]

Az EMILIA vizsgálat alatt tapasztalt mellékhatások a hepatotoxicitás (májkárosodás), ritka esetekben májelégtelenség, hepatoenkefalopátia és noduláris regeneratív hiperplázia, szívkárosodás (bal kamrai diszfunkció), intersticiális tüdőbetegség (akut intersticiális pneumonitis), trombocitopénia és perifériás neuropátia. Általánosságban elmondható, hogy a trasztuzumab emtansin jobban tolerálható, mint a kontroll terápia, a lapatinib (Tykerb) és a capecitabin (Xeloda). A trasztuzumab emtanzinnal kezelt betegek 43%-a, míg a lapatinib/capecitabint kapó betegek 59%-a tapasztalt súlyos reakciókat, továbbá a mellékhatások miatt kevesebb trasztuzumab emtanzinnal kezelt beteg hagyta abba a terápiát, mint a lapatinib/capecitabinnal kezeltek. Az anémia, a trombocitopénia és a perifériás neuropátia sokkal gyakoribb volt azok körében akiket trasztuzumab emtanzinnal kezeltek, azonban a szívkárosodás és a gasztrointesztinális hatások, mint hányás, hasmenés és stomatitis gyakrabban fordultak elő a lapatinib/capecitabin kezelésnél. [13]

Alkalmazás során felmerülő mellékhatások:
Gyakori- nagyon gyakori mellékhatások: hasi fájdalom, arthralgia, homályos látás, konjuktivitisz, székrekedés, köhögés, diszpepszia, ínyvérzés, kéz-láb szindróma, fejfájás, hipertenzió, hipokalémia, fokozott könnyezés, inszomnia, memória zavarok, perifériás neuropátia, infúzió beadása közbeni érzékenységi reakciók, láz, kiütés, viszketés, húgyúti fertőzések, trombocitopénia.

Nem gyakori mellékhatások: májelégtelenség, májtoxicitás, intersticiális tüdőbetegség, noduláris regeneratív hiperplázia, tüdőgyulladás, portális hipertenzió.

Nem ismert gyakoriság: hajhullás, csontvelőszupresszió, extravazáció, hiperurikémia, hányinger, hányás, szájnyálkahártya gyulladás, tromboembólia, tumorlízis szindróma. [15]

Az Egyesült Államokban a Kadcyla estében kiemelten figyelmeztetnek a májkárosító, a szívkárosító (csökkenti a bal kamrai ejekciós frakciót) és magzatkárosító hatásra.

Terhesség és szoptatás
Terhesség alatt a trasztuzumab emtansinnal való expozíció embrio-fötális károsodást okozhat. A készítmény alkalmazása elégtelen mennyiségű magzatvizet eredményez, ami a magzatban pulmonáris hipopláziához, mozgásszervi malformációkhoz és korai magzatelhaláshoz vezethet. A gyógyszer hatásmechanizmusára alapozva a terhesség alatti alkalmazás magzatkárosodáshoz vezethet. Megfelelő hatékonyságú fogamzásgátlás alkalmazása szükséges a készítmény alkalmazása alatt illetve a kezelés befejezését követő 7 hónapban. Azon férfiak esetében, aki trasztuzumab emtanzin kezelés alatt állnak, a fogamzóképes hölgy partnernek a kezelést követő 4 hónapig kell folytatni a fogamzásgátló terápiát. A trasztuzumab emtanzin mind a két nemben fokozhatja az infertilitást.

Nincs adat arról, hogy a trasztuzumab emtanzin megjelenne az anyatejben (azonban az endogén immunoglobulinok megjelennek az anyatejben). A hatásmechanizmusból kiindulva a trasztuzumab emtanzin DM1 komponense súlyos mellékhatásokat okozhat az anyatejjel táplált csecsemőkben. [13] [14] [15]

Klinikai és Pre- klinikai vizsgálatok
Pre- klinikai vizsgálatban igazolták, hogy a T-DM1 in vitro és in vivo is hatásos trasztuzumab rezisztens mellrákban, illetve a trasztuzumab lapatinib kereszt rezisztens mellrákos modellekben is hasonló eredményeket kaptak. [10]

Egy 2010-ben végzett vizsgálatban 24 beteg vett részt, akik átlagosan előzetesen 4 kemoterápiás kezelést kaptak. 3 hetente emelkedő dózisban kapták a trasztuzumab emtanzint 0,3-4,8mg /kg-ig. A maximum tolerálható dózist 4,8 mg/kg-ban határozták meg, aminél az átmeneti trombocitopénia jelentkezett. Az antitest- gyógyszer konjugátum féléletidejét 3,5 napban határozták meg, a DM1 csúcskoncentrációja pedig 10ng/mL alatt maradt. [7]

Az EMILIAN klinikai vizsgálat III. fázisában 991 inoperábilis, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus HER2 pozitív mellrákos beteget vizsgáltak, akik a trasztuzumabra önmagában rezisztensek voltak, és korábban már kezelték őket trasztuzumabbal és taxánokkal. A 3 hetente adagolt 3,6 mg/kg-os dózisú trasztuzumab emtanzin kezelés eredményeként javult a progressziómentes túlélés (medián érték 9,6 vs. 6,4 hónap), az átlagos túlélési időt összehasonlítva a lapatinib (Tykerb) és a capecitabin (Xeloda) kombinációjával, 5,8 hónappal növelte (30,9 hónap és 25,1 hónap). Az addig használt készítményekhez képest jobb biztonsági profillal rendelkezik, és kevesebb súlyos mellékhatást tapasztaltak a referencia készítményhez viszonyítva. Azonban a trombocitopénia és a májenzimszintek emelkedése gyakrabban fordultak elő. [10] [12]Erre a klinikai vizsgálatra alapozva az FDA 2013. február 22-én engedélyezte a készítmény forgalomba hozatalát. 16[17] [18]

A fent említett EMILIA klinikai vizsgálatban az egyik jelentős mellékhatás, a trombocitopénia előfordulási gyakoriságát is vizsgálták, és azt találták, hogy a Kadcylával kezelt betegeknél 31%-ban fordult elő, míg a lapatinib és capecitabint kombinációt kapók körében ez csak 3,3% volt. A nagyon súlyos trombocitopénia az ázsiai rasszba tartozó, Kadcylát kapó betegek körében 45% volt, míg a kontroll lapatinib és capecitabin kombinációt kapó ázsiai betegeknél csak 1,3%. [13]  A KATHERINE vizsgálatban a Kadcylával kezelt betegeknél 29% míg a kizárólag trasztuzumab (Herceptint) kapó betegeknél 2,4%-ban fordult elő a trombocitopénia. Az ázsiai, Kadcydlával kezelt betegek körében a trombocitopénia incidenciája 19%, míg a kontroll csoportban 0% volt. [13]

2010-ben már végeztek vizsgálatokat HER2-pozitív gyomorkarcinómás sejteken, in vitro hatékonynak találták, különböző sejtvonalakon vizsgálva. A vizsgálatot végzők, mint potenciális hatóanyagot javasolták további vizsgálatra, in vitro és in vivo modelleken egyaránt. [19]

A MARIANNE vizsgálatban [20] a taxán (docetaxel vagy paklitaxel) és a trasztuzumab kombinációt hasonlították össze a T-DM1 vs T-SM1 és pertuzumab kombinációval, mint elsővonalbeli terápia olyan betegeknél, akik HER2 pozitív inoperábilis helyileg előrehaladott állapotú vagy áttétet adó emlőrákban szenvednek; 2014. december 19-én a Roche nyilvánosságra hozta a MARIANNE vizsgálat eredményeit. A Kadcyla tartalmú terápia nem növelte szignifikánsan a progressziómentes túlélési időt a Herceptin plusz kemoterapeutikum tartalmú terápiához képest. [21]

Egy másik randomizált klinikai vizsgálatban (a TDM4450g-ben) 137 HER2-pozitív metasztatikus vagy lokálisan előrehaladott emlődaganatos betegen végezték a vizsgálatot. A kontroll csoport trasztuzumabot és docetaxelt kapott, a vizsgálati csoport pedig T-DM1-et. A progressziómentes túlélés középértéke 14,2 hónap volt, míg a kontroll csoportban ugyan ez az érték csak 9,2 hónap. A T-DM1-nek a biztonsági profilja jobbnak bizonyult és kevesebb súlyos mellékhatást tapasztaltak. [10]

A TH3RESA vizsgálatban 602 beteget vizsgáltak, akik HER2 pozitív nem rezekálható lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban szenvedtek, és már előzőleg 2 HER2 ellenes anyaggal sikertelenül kezelték őket. Ezen vizsgálatban a T-DM1 terápiát más, az orvos által elrendelt terápiával hasonlították össze. Az kapott adatok szerint a progresszió mentes túlélés 3,3 hónapról 6,2 hónapra nőtt, és itt is kevesebb súlyos mellékhatást tapasztaltak. [10]

HER2-pozitív gyomor karcinóma III-as fázisú klinikai vizsgálatában összehasonlították a T-DM1-et az orvosok által preferált taxán (docetaxel vagy paklitaxel) kezeléssel szemben. [23] 2015. október 22-én a Roche és a társ-fejlesztő ImmunoGen nyilvánosságra hozták, hogy a Kadcyla nem felelt meg az elsődleges végpontnak a GATSBY II-III-as fázisú vizsgálatában, ahol második vonalbeli terápiát kerestek a HER2 pozitív előrehaladott gyomorrákra.[23]

Pénzügyi helyzet
A trasztuzumab emtanzint a Roche leányvállalata, a Genentech fejlesztette ki és a Lonza gyártja. [24] A gyógyszer tervezett terápiás költsége ciklusonként, amelyet 3 hetente ismételnek 9800 $, vagy 94000 $ egy átlagos terápiás kezelés, amely egyénre szabottan változik, de maximum 14 ciklust jelent. [17]

Az Egyesült Királyságban az NHS (National Health Service) és a NICE nem ajánlja a Kadcyla alkalmazását, mivel nem sikerült a Roche-sal megegyezni az árat illetően. [25] Az eredetileg 5900 £/hó költség [26] a NICE becslése szerint 166000 £/QALY (ami jóval több, mint a szokásos maximum). [27]  undefinedA költségeket az NHS a daganatgyógyszerek alapjából finanszírozta, azonban 2015. januárjában indítványozták az elfogadott jegyzékből való törlését. [28]  undefinedA Roche-sal a nyilvánosságra nem hozott mértékű kedvezményre vonatkozó megállapodást követően az NHS ismét befogadta a finanszírozásba. [26] 2017 januárjában az Roch-sal kötött megegyezést követően az NHS bejelentette, hogy korlátozott mennyiségben a betegek rendelkezésére bocsájtja a Kadcylát. [29]  undefined

2017-ben az Egyesül Királyságban a 100 mg-os ampullának 1641,01 £, a 160mg-os ampullának pedig 2625,62 £ volt az ára. [28]

Magyarországon a készítmény egyelőre nem támogatott. Egy ciklusban alkalmazott, 100 mg-os készítmény normatív térítési díja 531 815 Ft, a 160 mg-os készítmény pedig 850 278Ft[DC1] [c2], a kezelési ciklusok 3 hetente ismétlődnek, de maximum 14 ciklusig tartanak. [30] [31]

Kémiai tulajdonságok
A trasztuzumab emtanzin egy antitest-gyógyszer konjugátum (ADC), egy monoklonáris antitest és egy kis molekulatömegű vegyület kombinációja. [32]  Minden trasztuzumab emtanzin molekula esetében egy trasztuzumab molekulához átlagosan 3,5 DM1 (citotoxikus maytanzinoid származék) molekula kötődik egy nem redukálódó tioéter kötésen keresztül, amelyet SMCC-nek, vagy N-szukcinimidil-4-(-N-maleimidometil)ciklohexán-1-karboxilátnak, kötődés után pedig MCC-nek neveznek. [10] Az SMCC szuccinimid csoportja reagál a trasztuzumab lizin rezidumának három szabad aminocsoportjával, a maleimid régiója pedig a DM1 szabad szulfhidril csoportjához kapcsolódik, így képezve kovalens kötést az antitest és a DM1 molekula között. Egy trasztuzumab molekulához kötődő DM1 molekulák száma nulla és nyolc között változhat, átlagban 3,5. A DM1 molekula a sejt mikrotubulusának pozitív végéhez kapcsolódik, ezáltal gátolja a sejtosztódást a tumorsejtben. [32][33][34]

Hivatkozások:

  

9.   ^ ''"FDA denies accelerated approval of Genentech's trastuzumab-DM1 (T-DM1) BLA for metastatic breast cancer". Retrieved (23-022013)''

10.  ^ „Trastuzumab emtansine: mechanisms of action and drug resistance”

11.  ^ The promise of antibody-drug conjugates".doi10.1056/NEJMe1211736PMID23134386

12.  ^ "Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer"doi10.1056/NEJMoa1209124PMC5125250PMID23020162

13.  ^ ''"Full Prescribing Information for Kadcyla"(PDF). Retrieved 2012-02-23''

14.  ^ 20emtansine&topicRef=96203&source=see_link]

''15. ^ BMA. Royal Pharmaceutical Society (2017)  British National Formulary74''

16.  ^ (27-08-"New data from Phase III EMILIA study showed Roche's trastuzumab emtansine (T-DM1) significantly improved survival of people with HER2-positive metastatic breast cancer"

17.  ^ "F.D.A. Approves a New Drug for Advanced Breast Cancer". The New York Times. Retrieved 22-02-2013

18. ^ "FDA approves new treatment for late stage breast cancer" (Press release). U.S. Food and Drug Administration''. Retrieved 2013-02-22''

19. ^Trastuzumab-DM1 is highly effective in preclinical models of HER2-positive gastric cancer.

20. ^  for "A Study of Trastuzumab Emtansine (T-DM1) Plus Pertuzumab/Pertuzumab Placebo Versus Trastuzumab (Herceptin) Plus a Taxane in Patients With Metastatic Breast Cancer (MARIANNE)" a

21.  ^ Roche provides update on Phase III MARIANNE study in people with previously untreated advanced HER2-positive breast cancer(PDF), retrieved 2015-01-16

22. ^ Clinical trial number NCT01641939 for "A Study of Trastuzumab Emtansine Versus Taxane in Patients With Advanced Gastric Cancer" at ClinicalTrials.gov. Retrieved 2013-02-23.

23.  ^ ''"Roche's Kadcyla Fails Phase II/III Trial for Gastric Cancer". Retrieved May 26, 201''

24. ^ "Lonza profit boosted by drug production outsourcing" Retrieved 28 Jul 2014

25. ^ ''"NHS says no to new breast cancer drug Kadcyla". Retrieved 2014-08-08''

26.  ^ Breast cancer drug Kadcyla to remain on NHS after manufacturer lowers price. Nov 2015

27.  ^ Pressure grows on Roche to lower breast cancer drug price. Aug 2014

28. ^ ("David Cameron's flagship Cancer Drugs Fund 'is a waste of NHS cash'". Retrieved 11 January 2015

29. ^ "NHS U-turn sees breast cancer drug Kadcyla approved for use" Retrieved 2017-06-16

30. ^  [http.//www.neak.gov.hu/]

31. ^  [http.//www.pharmindex-online.hu/]

32. ^ "Clinical pharmacology of trastuzumab emtansine (T-DM1): an antibody-drug conjugate in development for the treatment of HER2-positive cancer"doi10.1007/s00280-011-1817-3PMC3337408PMID22271209

33. ^ Targeting HER2-positive breast cancer with trastuzumab-DM1, an antibody-cytotoxic drug conjugate".doi10.1158/0008-5472.CAN-08-1776PMID19010901

34.  ^ "Antibody-DM1 conjugates as cancer therapeutics"

doi10.1016/j.canlet.2011.03.017PMC3105156PMID21481526