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Sur le plan politique, le Yangzi, trop large pour être franchi par un pont devient une frontière naturelle qui sépare la Chine du nord de celle du sud. Le fleuve joue ce rôle de frontière en particulier durant les dynasties du Nord et du Sud (420-589) et à l'époque des Song du Sud (1127-1279). De nombreuses batailles ont lieu le long du fleuve, la plus connue étant la bataille de la Falaise rouge (208) à l'époque des Trois Royaumes. Durant les guerres entre les dynasties Jin et Song, plusieurs batailles navales ont lieu sur le fleuve. Les plus connues sont la bataille de Caishi (1161) qui permet aux Song de repousser l'invasion des Jin et la bataille de Tangdao qui a lieu la même année.

Sous la dynastie Song (960-1279), le bassin versant du Yangzi inférieur (le Jiangnan) devient la région la plus prospère du territoire chinois et fournit entre un tiers et la moitié des revenus du pays. La région du cours moyen autour de Wuhan, le Janghan, devient à son tour un important grenier à céréales à compter de la dynastie de Ming (1368-1644).